VIDRAFT abrió la primera temporada del Open Discovery Challenge, un desafío público destinado a diseñar nuevos candidatos a fármacos contra la malaria y evaluarlos mediante una clasificación auditable. La primera temporada se centra en la enzima PfDHODH presente en el parásito de la malaria, excluyendo la inhibición de su homóloga humana, Human DHODH, porque dirigirse a la enzima humana está relacionado con la inmunosupresión en lugar de tratar la infección, según el material publicado en el blog de Hugging Face.
La temporada se denomina Open Discovery Challenge #1 — Malaria y finaliza el 30 de septiembre de 2026. La entrada que ocupe el primer puesto al final de la temporada recibirá un premio de 1.000 dólares. VIDRAFT afirma que el valor del premio no constituye una compensación completa por el tiempo ni por el consumo de modelos, sino un medio para registrar las contribuciones al campo de los medicamentos para enfermedades desatendidas, con la posibilidad de aumentar el valor de los premios si se incorporan patrocinadores a la iniciativa.
¿Por qué se centra la iniciativa en la validación?
El material parte de que los modelos de inteligencia artificial ya son capaces de producir miles de moléculas candidatas en un solo día, pero la abundancia en el diseño no ha estado acompañada de una expansión equivalente de la validación. El modelo puede proponer una estructura química convincente, pero por sí solo no determina si mata al parásito, daña al paciente, puede fabricarse o llega realmente a su objetivo dentro de la célula.
VIDRAFT afirma que el desafío consiste en poner herramientas de validación a una escala más amplia mediante evaluaciones computacionales que incluyen la unión molecular, la predicción de la actividad intracelular, las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y toxicidad, la selectividad y la fabricabilidad. La clasificación muestra los fármacos de referencia y los compuestos inactivos junto con las nuevas entradas, para que los participantes puedan examinar la capacidad del clasificador de discriminar, en lugar de limitarse a las promesas del organizador.
Pruebas antes de abrir la clasificación
El material explica que la construcción del clasificador reveló 14 defectos antes del lanzamiento del desafío. Entre los problemas, los umbrales iniciales de toxicidad rechazaban antipalúdicos aprobados y también el café, debido al sesgo de los modelos de toxicidad cardíaca y hepática contra las moléculas grandes y lipófilas. Por ello, VIDRAFT adoptó una regla que establece que debe permitirse el paso de los fármacos aprobados antes de utilizar cualquier umbral para excluir a los participantes.
La organización también descubrió que calcular la eficiencia de unión basándose únicamente en el tamaño de la molécula podía recompensar en exceso a moléculas pequeñas con una unión débil; el café estuvo a punto de empatar con el candidato clínico DSM265. Para solucionarlo, se añadió un umbral mínimo de potencia terapéutica. En otra prueba, el modelo de actividad intracelular predijo que el café era un compuesto activo a una concentración de 1 micromolar, porque los datos de entrenamiento no incluían suficientes registros de fallos. Tras añadir 5.190 registros de fallos y volver a entrenar el modelo, la diferencia entre DSM265 y el café aumentó de 1,00 a 1,74 unidades logarítmicas.
El material también señala que la prueba de acoplamiento molecular devolvió un valor incorrecto para un compuesto conocido, antes de descubrir que la propia ruta de llamada estaba desactivada. Asimismo, el uso de un nombre de función incorrecto en el cálculo de las huellas químicas produjo resultados de apariencia normal sin generar un error, hasta que una verificación periódica reveló el problema. En la prueba de los intervalos de confianza, la cobertura medida fue del 83% en lugar del 90%, por lo que VIDRAFT amplió el margen de corrección hasta que el porcentaje medido alcanzó el 90,01%.
¿Cómo se evalúan las entradas?
El desafío solicita diseñar compuestos que inhiban PfDHODH y lleguen al objetivo dentro del parásito, evitando Human DHODH. La base de evaluación incluye ejes como la actividad intracelular, la unión al objetivo, la selectividad, las propiedades ADMET, la novedad y la fabricabilidad. La actividad intracelular recibe 30 puntos, la unión al objetivo 20 puntos, ADMET 15 puntos, la novedad 10 puntos y la fabricabilidad 5 puntos, mientras que el material presenta la selectividad como un eje independiente sin especificar sus puntos en la tabla publicada.
La novedad se ve afectada por la potencia terapéutica; el compuesto nuevo inactivo no obtiene un valor práctico en este eje, y un análogo cercano a un fármaco conocido pierde puntos de novedad. Se reducen las puntuaciones de las predicciones inciertas, mientras que los compuestos con mutaciones previstas o una insolubilidad extrema se clasifican por debajo de las entradas limpias, en lugar de rechazarse automáticamente.
Reglas de participación y propiedad
Se puede utilizar cualquier modelo, incluidos OpenAI, Claude, Gemini, Qwen, KIMI, DeepSeek y los modelos de pesos abiertos, y después enviar la estructura química en formato SMILES o InChI. Se rechazan los compuestos que superen una masa molecular de 550, contengan grupos reactivos covalentes o patrones PAINS, o coincidan con una entrada registrada anteriormente. También se rechazan las fórmulas moleculares por sí solas, porque pueden representar numerosos isómeros.
VIDRAFT afirma que la propiedad de la molécula enviada permanece en manos del participante y que no adquiere derechos de patente o propiedad, ni transfiere la estructura a terceros ni la utiliza en su propia cartera de desarrollo. El participante puede mantener la estructura privada, pero esta permanece almacenada en VIDRAFT con fines de evaluación. Su publicación pública puede afectar a la posibilidad de obtener una patente, porque la publicación constituye una divulgación; por ello, la iniciativa advierte a quienes tengan intención comercial que no publiquen antes de presentar la solicitud.
VIDRAFT confirma al final del material que los resultados mostrados son evaluaciones computacionales de candidatos, no mediciones experimentales ni afirmaciones sobre su eficacia o seguridad, y que tampoco representan una clasificación comparativa con respecto a los fármacos aprobados. La validación experimental sigue siendo una etapa independiente.