VIDRAFT a ouvert la première saison de l’Open Discovery Challenge, un défi public visant à concevoir de nouveaux candidats médicaments contre le paludisme et à les évaluer au moyen d’un classement consultable. La première saison se concentre sur l’enzyme PfDHODH présente dans le parasite du paludisme, tout en excluant l’inhibition de son homologue humain, Human DHODH, car le ciblage de l’enzyme humaine est associé à une immunosuppression plutôt qu’au traitement de l’infection, selon l’article publié sur le blog de Hugging Face.
La saison s’intitule Open Discovery Challenge #1 — Malaria et se terminera le 30 septembre 2026. L’entrée classée première à la fin de la saison recevra un prix de 1 000 dollars. VIDRAFT précise que la valeur du prix ne constitue pas une compensation complète du temps consacré ou de la consommation des modèles, mais un moyen de consigner les contributions dans le domaine des médicaments contre les maladies négligées, avec la possibilité d’augmenter la valeur des prix si des sponsors rejoignent l’initiative.
Pourquoi l’initiative met-elle l’accent sur la validation ?
L’article part du constat que les modèles d’intelligence artificielle sont désormais capables de produire des milliers de molécules candidates en une seule journée, mais que cette abondance dans la conception ne s’est pas accompagnée d’une expansion comparable de la validation. Le modèle peut proposer une structure chimique convaincante en apparence, mais il ne peut pas déterminer à lui seul si elle tue le parasite, nuit au patient, peut être fabriquée ou atteint effectivement sa cible à l’intérieur de la cellule.
VIDRAFT indique que le défi consiste à rendre les outils de validation accessibles à plus grande échelle, grâce à des évaluations informatiques couvrant la liaison moléculaire, la prédiction de l’activité intracellulaire, les propriétés d’absorption, de distribution, de métabolisme et de toxicité, la sélectivité et la fabricabilité. Le classement présente les médicaments de référence et les composés inactifs aux côtés des nouvelles entrées, afin que les participants puissent examiner la capacité du classifieur à les distinguer, plutôt que de se contenter des promesses de l’organisateur.
Tests avant l’ouverture du classement
L’article explique que la construction du classifieur a révélé 14 défauts avant le lancement du défi. Parmi les problèmes rencontrés, les seuils de toxicité initiaux rejetaient des antipaludiques approuvés, ainsi que le café, en raison du biais des modèles de toxicité cardiaque et hépatique contre les grosses molécules lipophiles. VIDRAFT a donc adopté une règle exigeant que les médicaments approuvés soient autorisés à passer avant l’application de tout seuil d’exclusion des participants.
L’organisation a également constaté que le calcul de l’efficacité de liaison en fonction de la seule taille de la molécule pouvait surévaluer les petites molécules faiblement liées : le café a failli égaler le candidat clinique DSM265. Un seuil minimal de puissance thérapeutique a été ajouté pour remédier à ce problème. Lors d’un autre test, le modèle d’activité intracellulaire a prédit que le café était un composé actif à une concentration de 1 micromolaire, car les données d’entraînement ne contenaient pas suffisamment d’enregistrements d’échec. Après l’ajout de 5 190 enregistrements d’échec et un nouvel entraînement, l’écart entre DSM265 et le café est passé de 1,00 à 1,74 unité logarithmique.
L’article mentionne également que le test d’amarrage moléculaire a renvoyé une valeur erronée pour un composé connu, avant qu’il ne soit découvert que le chemin d’appel lui-même était défaillant. De même, l’utilisation du mauvais nom de fonction dans le calcul des empreintes chimiques a produit des résultats apparemment normaux sans générer d’erreur, avant qu’un processus de vérification périodique ne révèle le problème. Lors du test des intervalles de confiance, la couverture mesurée a atteint 83 % au lieu de 90 %; VIDRAFT a donc élargi la marge de correction jusqu’à ce que le taux mesuré atteigne 90,01 %.
Comment les entrées sont-elles évaluées ?
Le défi demande de concevoir des composés qui inhibent PfDHODH et atteignent la cible à l’intérieur du parasite, tout en évitant Human DHODH. La grille d’évaluation comprend des axes couvrant l’activité intracellulaire, la liaison à la cible, la sélectivité, les propriétés ADMET, la nouveauté et la fabricabilité. L’activité intracellulaire vaut 30 points, la liaison à la cible 20 points, l’ADMET 15 points, la nouveauté 10 points et la fabricabilité 5 points, tandis que l’article présente la sélectivité comme un axe indépendant sans en préciser le nombre de points dans le tableau publié.
La nouveauté est influencée par la puissance thérapeutique : un nouveau composé inactif n’obtient aucune valeur pratique sur cet axe, et un analogue proche d’un médicament connu perd des points de nouveauté. Les scores des prédictions incertaines sont réduits, tandis que les composés présentant des mutations prévues ou une très faible solubilité sont classés sous les entrées satisfaisantes au lieu d’être automatiquement rejetés.
Règles de participation et propriété
N’importe quel modèle peut être utilisé, notamment OpenAI, Claude, Gemini, Qwen, KIMI, DeepSeek et les modèles à poids ouverts, puis la structure chimique peut être envoyée au format SMILES ou InChI. Les composés dépassant une masse moléculaire de 550, contenant des groupes réactifs covalents ou des motifs PAINS, ou correspondant à une entrée déjà enregistrée sont rejetés. Les seules formules moléculaires sont également refusées, car elles peuvent représenter plusieurs isomères.
VIDRAFT affirme que la propriété de la molécule soumise reste au participant, qu’elle ne revendique aucun droit de brevet ni droit de propriété et qu’elle ne transfère pas la structure à des tiers ni ne l’utilise dans son propre pipeline. Le participant peut garder la structure privée, mais celle-ci reste stockée chez VIDRAFT à des fins d’évaluation. Sa publication publique peut toutefois affecter la possibilité d’obtenir un brevet, car elle constitue une divulgation ; l’initiative avertit donc les personnes ayant des intentions commerciales de ne pas publier avant le dépôt.
VIDRAFT souligne en conclusion que les résultats présentés sont des évaluations informatiques des candidats, et non des mesures expérimentales ou des affirmations concernant leur efficacité ou leur sécurité. Ils ne constituent pas non plus un classement comparatif par rapport aux médicaments approuvés. La validation expérimentale demeure une étape distincte.